A ASMA NA MIRA DOS CORTICOSTERÓIDES & ADRENÉRGICOS E ANTICOLINÉRGICOS
O tratamento protocolar de resgate/ alivio dos sintomas que surgem com intensidades variáveis nas agudizações / exacerbações das doenças pulmonares reversíveis, porém, que cursam com recorrências imprevisíveis e cujo paradigma é a asma, é realizado com um corticosteróide sistêmico e um broncodilatador (adrenérgico) inalatório de ação rápida e curta.
Pode-se ainda associar um inibidor da constrição brônquica (um anticolinérgico), um fluidificante como a acetilcisteína e um corticosteroide inalatório derivado da beclometasona ou da budesonida ou da fluticasona, além do aporte fundamental de oxigênio na concentração de 5 até 8 litros/minuto, particularmente quando se utiliza inaladores de ar comprimido em detrimento dos ultrassônicos.
UM TRIBUTO ÀS ADRENAIS:
Essas medicações envolvendo os corticosteroides, os adrenérgicos e indiretamente os anticolinérgicos, induzem a uma apologia às adrenais, uma vez que os corticosteroides correspondem aos esteroides produzidos pelo cortex das adrenais, sob estímulo do ACTH hipofisário e os dotados com propriedade predominantemente sobre a glicogênese, são designados como glicocorticoides e os de origem sintética (glicocorticoides exógenos) com atividade anti-inflamatória e antialérgica análoga são os derivados da betametasona, da dexametasona, da prednisolona, da prednisona e da hidrocortisona.
Com relação aos adrenérgicos sintéticos, eles correspondem aos medicamentos que proporcionam efeitos similares ao da adrenalina que é o principal hormônio com potente ação vasoconstritora, broncodilatadora e hipertensiva, sintetizado pela camada interna (medular) das adrenais e liberado após estímulo neurovegetativo das terminações nervosas do simpático e daí serem também designados como simpaticomiméticos.
Quanto aos anticolinérgicos, eles equivalem aos medicamentos com efeitos contrários aos da colina que é a neurotransmissora liberada sob excitação da cadeia nervosa do parassimpático para combater os efeitos adrenérgicos e estabelecer um equilíbrio (a homeostase).
Em se tratando, por exemplo, da dilatação brônquica adrenérgica, a colina, também de forma neurovegetativa, promove a constrição colinérgica.
Os medicamentos com efeitos similares aos da adrenalina que é liberada sob estímulo do nervo simpático, são referenciados como adrenérgicos ou simpaticomiméticos, os com efeitos da colina são denominados como colinérgicos ou parassimpaticomiméticos e os com efeitos contrários aos da colina são designados como anticolinérgicos ou parassimpaticolíticos.
A FISIOPATOLOGIA, O QUADRO CLÍNICO E AS MEDICAÇÕES
*Os distúrbios ventilatórios pulmonares obstrutivos, em termos fisiopatológicos, resultam de três fatores que caracterizam a hiperreatividade brônquica e agregam, com variáveis, a hipersecreção– acúmulo e impactação de secreção intraluminal– que é a principal indutora da tosse, o espessamento (edema) de paredes brônquicas que, de per si, já certifica a
existência de um processo inflamatório e o broncoespasmo, ambos considerados os maiores responsáveis pela diminuição do espaço intraluminal (pela broncoestenose) e
consequentemente pelo desconforto respiratório.
Em condições normais, fisiológicas, durante a inspiração ocorre uma dilatação dos brônquios e na expiração uma constrição, o que possibilita a inspiração se processar de maneira mais cômoda comparada com a expiração e sem comprometer a ventilação, ou seja, a troca gasosa que ocorre nos alvéolos entre o ar inspiratório (rico em oxigênio) com o ar expiratório (rico em dióxido de carbono = gás carbônico).
Já nos processos obstrutivos há um estreitamento da luz brônquica (broncoestenose) e consequentemente uma dificuldade respiratória mais pronunciado na expiração, haja vista que já ocorre uma constrição em condições fisiológicas.
A expiração se torna mais lenta (prolongada), muitas vezes, com o característico chiado, havendo consequentemente um acúmulo de ar residual (uma hiperinsuflação pulmonar).
A dificuldade respiratória e a frequência dos chiados, particularmente durante a expiração, são proporcionais ao grau da broncoestenose.
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*Na primeira infância– primeiros dois anos de vida (lactentes/bebês) — embora o chiado no peito (a sibilância) seja considerado o sintoma característico e que inclusive originou o termo diagnóstico de bebê chiador (Síndrome do Lactente Sibilante), é a tosse que senão for o sintoma mais frequente, ela, então, divide o protagonismo com o mesmo.
A tosse tende a ser emetizante e mais intensa à noite e pela manhã, ao acordar e, conforme o caráter da secreção, pode ser produtiva ou seca (irritativa). Frequentemente, é produtiva no início dos acessos e seca na sequência.
Já o desconforto respiratório é o que retrata a gravidade do quadro clínico e que, na dependência da saturação de oxigênio em ar ambiente, determina a internação, inclusive em regime de cuidados intensivos.
Nessa idade, o desconforto respiratório, ainda que leve, pode ser precipitado por uma gargalhada ou após um choro forte.
Já nas crianças maiores, particularmente nos adolescentes, é o desconforto respiratório aos exercícios ou aos esforços físicos, a exemplo de subir as escadas, que desperta maior preocupação e chancela o diagnóstico de asma induzida pelo exercício ou esforço físico (AIE) e motiva as consultas aos especialistas.
O TRATAMENTO PROTOCOLAR
O emprego do broncodilatador objetiva aumentar o espaço intraluminal e do corticosteroide diminuir o edema (espessamento de paredes brônquicas).
Os broncodilatadores são considerados agonistas (estimulantes) seletivos dos receptores beta-2 adrenérgicos da musculatura brônquica com pouca ou quase nenhuma atividade sobre os receptores beta 1-adrenérgicos do musculo cardíaco e daí o caráter seletivo.
São também referenciados como agonistas seletivos dos adrenoreceptores beta2, agonistas seletivos de receptores beta2-adrenérgicos, agonistas de receptor beta2, agonistas beta2, beta2–agonistas, beta2-adrenérgico.
Como exemplo de anticolinérgico temos o Brometo de ipratrópio (Atrovent da Boehringer) e como beta-2 adrenérgicos de ação rápida e curta, o Sulfato de salmeterol (Aerolin da GSK) e até cerca de 2019 (antes da Covid) tínhamos o Bromidrato de fenoterol (Berotec da
Boehringer).
O emprego inalatório oral de um broncodilatador de ação rápida e curta associado a um corticosteroide sistêmico é particularmente adequado como medicação de resgate (alívio) nos tratamentos das agudização (exacerbações) dos sintomas (tosse, sibilância e/ou desconforto expiratório) das doenças broncoconstritoras inflamatórias, principalmente quando administrados na primeira hora de iniciado o quadro clínico e o beta2-adrenérgico em monoterapia na prevenção dos sintomas que podem eventualmente eclodir frente a exposição inevitável a alérgenos (como em certas profissões) ou pelo esforço físico (AIE).
Com relação à ação adrenérgica (broncodilatadora), ela se inicia dentro de 5 minutos, geralmente em menos de 3 minutos e vai se intensificando, até atingir a broncodilatação máxima (pico de ação) em até 15 minutos. Esse efeito otimizado se mantém por 4 horas, para então decrescer gradativamente, tornando-se praticamente nulo após 6 horas.
Já no que concerne aos adrenérgicos de ação rápida e prolongada, disponíveis em aerossóis, a exemplo do salmeterol (Xinafoato de) e do formoterol (Fumarato de), formulados respectivamente em associação com a fluticasona (Seretide/GSK) e com a budesonida (Vannair, Symbicort/AstraZeneca) e do Lugano/Eurofarma, contendo o Propinato de fluticasona com o Fumarato de formoterol, o efeito se mantém otimizado por cerca de 8 horas, para, com pequenas oscilações entre eles, decrescer paulatinamente, tornando-se praticamente inativos após 12 horas.
A composição contendo Xinafoato de salmeterol com Propionato de fluticasona (Seretide da GSK), também pode ser encontrado na forma de Diskus- dispositivo plástico na forma de disco, embalado em invólucro laminado metálico, que após ter sido aberto, deve ser desprezado) e a fórmula de Fumarato de formoterol com a budesonida pode ser disponibilizada em apresentação Turbuhaler- em pó inalante (Symbicort/AstraZeneca) e em Aerocaps- em cápsulas (Alenia/Biosintética-Aché e Forasec/Novartis).
O emprego inalatório oral de um broncodilatador de ação rápida e curta associado a um corticosteroide sistêmico é particularmente adequado como medicação de resgate (alívio) nos tratamentos das agudização (exacerbações) dos sintomas (tosse, sibilância e/ou desconforto expiratório) das doenças broncoconstritoras inflamatórias, principalmente quando administrados na primeira hora de iniciado o quadro clínico e o beta2-adrenérgico em monoterapia na prevenção dos sintomas que podem eventualmente eclodir frente a exposição inevitável a alérgenos (como em certas profissões) ou pelo esforço físico (AIE).
Já os beta2-adrenérgicos de ação prolongada, associados aos glicocorticoides inalatórios, estão indicados mais como preventivos e, geralmente, quando as aplicações com o glicocorticoide em monoterapia não surtiram o efeito almejado.
Entretanto, vale o alerta dessas medicações estarem incluídas na lista de fármacos proibidos na prática de esportes e a Agência Mundial Antidoping só permite seu emprego dentro da posologia recomendada, o que é muito subjetivo e polêmico, uma vez que a posologia depende de cada qual e pode contrastar com a real necessidade do paciente atleta, para mais ou para menos e, portanto, embora o objetivo seja o de estabelecer uma dose padrão, não deixa de configurar um contrassenso.
Da mesma forma, vale ressaltar que a efetividade das medicações inalatórias na população infantil mais jovem, particularmente quando em aerossóis na forma de sprays,
invariavelmente se encontra comprometida, haja vista que, mesmo com a utilização de espaçadores, depende de uma dinâmica na aplicabilidade difícil, até impossível de levar à termo.
Os jatos devem ser aplicados no final da expiração (com o peito vazio- sem ar), logo ao iniciar a inspiração que deve se processar naturalmente, para, então, no final da inspiração, com o peito cheio, prender a respiração pelo máximo de tempo tolerável, ao menos 10 segundos e daí mais um motivo para a administração conjunta de um glicocorticoide sistêmico, de preferência logo na primeira hora que surgir os sintomas.
Aliás, não conjecturando sobre as obviedades, o ideal é que todos os tratamentos fossem iniciados logo ao surgirem os sintomas, com a menor dose efetiva e durante o mais curto prazo possível até se obter os benefícios e caso, nas exacerbações da doença, o beta2- adenérgico de ação rápida e curta esteja sendo administrado de acordo com a dose recomendada e em sincronismo, ainda que relativo, com a respiração, sem causar muito prejuízo na dinâmica de sua distribuição pelos pulmões e não proporcione um alívio razoável do desconforto respiratório, exigindo o uso concomitante de corticosteroide sistêmico ou de doses adicionais do broncodilatador com certa frequência– convencionou–se mais de duas vezes por semana- rever o esquema terapêutico.
Após descartar o que pode estar condicionando o agravamento do problema, quer devido a persistência relativa (melhora parcial) dos sintomas, que infere uma pouca responsividade aos tratamentos de resgate ou quando as crises recorrem com intervalos curtos e frequentes, deve-se ponderar se ao invés de aumentar a posologia e/ou a frequência das aplicações com o beta2-adrenérgico de ação rápida e curta e principalmente as administrações dos corticosteroides sistêmicos que extrapolem as boas normas e consequentemente aumentem os riscos de reações adversas sistêmicas, não seria prudente lançar mão de um corticosteroide inalatório em monoterapia ou de um produto que o contenha associado com um beta2–adrenérgico de ação rápida e prolongada, que são praticamente isentos de efeitos colaterais sistêmicos.
Com relação às reações adversas dos beta2-adrenérgicos, independentemente de serem de ação curta ou prolongada, pode ocorrer: taquicardia, tremores, palpitações e outras alterações do ritmo cardíaco (arritmias), palidez, sudorese, náuseas e vômitos, sonolência ou inquietação e broncoespasmo paradoxal que consiste no desencadeamento ou agravamento dos sintomas da tosse e/ou do chiado e/ou do desconforto respiratório, logo após a inalação.
Em termos laboratoriais, pode ocorrer: hipocalemia (hipopotassemia) e hiperglicemia.
No que concerne aos corticosteroides sistêmicos, a posologia e a duração dos tratamentos vão depender do estado de imunocompetência e de imunocomprometimento de cada qual.
O estado de imunocompetência diz respeito a imunidade natural, que se assenta na epigenética, correspondente à filosofia de vida, em driblar o estresse e adotar hábitos alimentares saudáveis, para minimizar os riscos de contrair doenças, inclusive as de herança familiar. Nas crianças, visa proporcionar seu bem-estar físico, psíquico e social, já em tenra idade. Trocando por miúdo: envolve basicamente a amamentação materna até os dois anos, exclusiva nos primeiros seis meses de vida, o respeito ao calendário de vacinação e a socialização/convívio (recreação) junto às outras crianças da mesma faixa etária.
Quanto ao estado de imunocomprometimento, fundamenta-se na doença imunodepressora de base juntamente com as comorbidades (diagnósticos de outras doenças/ diagnósticos múltiplos/diagnósticos secundários) e de suas respectivas terapias imunosupressoras e os riscos de efeitos colaterais sistêmicos tendem a ser proporcionalmente maiores nos tratamentos continuados e prolongados, em que se convencionou, com os senões aritméticos, acima de “três”/quatro semanas e quando se empregam as mais altas doses recomendadas e, sobretudo, quando a posologia excede as boas normas (a posologia convencional) e não se procede um desmame progressivo (uma descontinuidade paulatina). Na realidade, mesmo quando se administra a posologia recomendada, mas retomada em tratamentos recorrentes com intervalos próximos e frequentes, correm-se riscos de reações adversas sistêmicas, porém, nada muito significativo e que não seja transitório.
A FÁBRICA DOS CORTICOSTEROIDES ENDÓGENOS (NATURAIS)
As adrenais são revestidas por duas camadas. A camada externa é designada como o córtex e a interna como medular. Os hormônios de origem cortical são denominados como adrenocorticais e os sintetizados pela camada medular como adrenérgicos.
O córtex das adrenais, por sua vez, é dotado de 3 subcamadas descritas como folicular, glomerular e reticular, as quais, sob estímulo hipotalâmico e/ou hipofisário (adeno-hipófise), produzem seus respectivos hormônios com atividades predominantemente sobre a glicogênese, sobre os minerais e sobre os caracteres sexuais masculinos e daí as referências de glicocorticoides (nosso cortisol), mineralocorticoides (nossa aldosterona) e de esteroides androgênicos (nossa testosterona).
A síntese desses hormônios adrenocorticais, pode se encontrar diminuída ou até suprimida, por falta de estímulo do eixo HHA (hipotalamo- hipófise (adeno)- adrenais (córtex) ou do semieixo HA (hipófise (adeno e neuro-hipófise) – adrenais (cortex)) ou das próprias adrenais. Nos distúrbios primários da hipófise, as implicações não se restringem a síntese do ACTH (da somatotropina ou da corticotropina), mas também pode envolver a da pituitrina, que é produzida pela neuro-hipófise e originou a outra designação de pituitária à glândula, a qual engloba a ocitocina, responsável pela contração uterina e a pitressina com ação vasopressora, antidiurética e melanófora- produtora de melanina, pigmento responsável pela coloração da pele, cabelo e anexos.
Já com relação aos distúrbios primários das adrenais, dependendo da causa, pode ocorrer uma síntese diminuída ou exacerbada dos hormônios de sua secreção cortical, inclusive a dos hormônios adrenérgicos (catecolaminas: noradrenalina- adrenalina e a dopamina- produtora de pigmentos escuros como a melanina) produzidos pela camada medular sob estímulo vagossimpático.
Interessante que quando ocorre uma deficiência na síntese dos hormônios adrenocorticais, nos casos em que não há problemas que comprometam a função estimulante do eixo HHA, a adeno-hipófise é induzida a produzir o ACTH endógeno, o qual, quando em excesso, pode conferir à pele uma tonalidade (hiperpigmentação) parda – acinzentada e um crescimento acima do percentil da idade, além dos sintomas relacionados ao hipocortisolismo, hipoaldosteronismo e/ou ao hipotestosteronismo.
Um quadro clínico e laboratorial que tem como paradigma a Doença de Addison, que exige tratamento de reposição e a Síndrome de Cushing nos casos contrários, que se faz apresentar com uma sintomatologia diversificada.
A hipofunção adrenal, geralmente, se instala como consequência de algum problema anatômico (malformação congênita) relacionada principalmente com as adrenais ou com o eixo HHA, enquanto a hiperfunção praticamente resulta de alterações estruturais adquiridas das adrenais (malignidades metastáticas).
No atual cenário, muitos dos distúrbios responsáveis pela síntese alterada dos hormônios adrenais, particularmente a dos adrenocorticais, em especial a dos glicocorticoides, são de um mecanismo fisiopatológico de ação bem mais complexo do que os expostos na literatura e se revestem de contrastes fisiopatogênicos a descortinar, que clamam por respostas mais consistentes sobre alguns porquês, para, talvez, poderem aclarar o difícil entendimento, os dados laboratoriais discrepantes e as dúvidas de forma mais convincente, sem se basear em evidências puramente clínicas.
Como exemplo de um dos contrastes fisiopatogênicos, temos a hiperplasia congênita do córtex das adrenais em que ocorre hipocortisolismo, hipoaldosteronismo e paradoxalmente hipertestosteronismo.
Tentaremos nos próximos artigos expor sobre o tema com alguns detalhes adicionais, sem fugir muito ao pragmatismo e longe da pretensão de esgotar o assunto, que envolve uma abordagem multiprofissional polêmica e abrangente, particularmente, no âmbito da endocrinologia.
OS CORTICOSTEROIDES ENDÓGENOS (NATURAIS) X OS CORTICOSTEROIDES EXÓGENOS (SINTÉTICOS)
AS DOENÇAS PRODUTORAS X AS ADMINISTRAÇÕES NOS TRATAMENTOS DAS DOENÇAS CORTICO-DEPENDENTES
Os sintomas das doenças que acarretam uma síntese exacerbada de corticosteroides endógenos, geralmente, não se limitam ao hipercortisolismo, mas envolve sintomas também relacionados ao hiperaldosteronismo e com o hipertestosteronismo e são de difícil manejo clínico difícil e prognóstico reservado.
A heterogeneidade dos sintomas, justifica a referência de Síndrome de Cushing.
Já nos tratamentos das doenças corticoide-dependentes como empregam-se glicocorticoides sintéticos derivados da betametasona, dexametasona, prednisolona, prednisona ou da hidrocortisona, pode ocorrer reações adversas “ipsis litteris” aos sintomas do hipercortisolismo, particularmente nos tratamentos continuados em que se empregam as doses mais altas, mas também nos tratamentos prolongados ou mesmo quando retomados com intervalos curtos e frequentes em que se administram as doses convencionais, contudo, tendem a se apresentar com manifestações clínicas, embora heterogêneas, de forma menos relevante no que concerne ao hiperaldosteronismo e ao hipertestosteronsm e com o diferencial de serem mais controláveis e até mesmo reversíveis com a descontinuidade gradativa adequada da posologia.
Nesses casos, a referência de efeitos cushingóides parece ser a mais apropriada.
Interessante, conforme já ressaltado, que na hipofunção adrenal- na deficiência de produção dos hormônios adrenocorticais–a hipófise é induzida a sintetizar em maior escala o ACTH (somatotropina ou corticotropina), o que pode conferir uma hiperpigmentação cutânea parda-acinzentada e um crescimento acima do percentil da idade e na hiperfunção, na qual se embute a sobrecarga no administrar o glicocorticoide exógeno (sintético), a hipófise é inibida e daí a preocupação quanto ao desenvolvimento dos pequenos pacientes ficar aquém das expectativas, abaixo do percentil da faixa etária, quando expostos aos tratamentos com corticosteroides, mesmo que retomados com alguma frequência relativa.
AS DOENÇAS E AS REAÇÕES ADVERSAS DOS GLICOCORTICOIDES SINTÉTICOS
Os corticosteroides têm ação antialérgica, anti-inflamatória e antirreumática e, portanto, estão indicados nos tratamentos adjuvantes de doenças alérgicas, endocrinas, inflamatórias, reumáticas (osteoarticulares e osteomusculares) e de certas discrasias hematológicas e neoplásicas.
Valendo ser repetitivo, as complicações provenientes dos tratamentos com corticosteroides são relacionadas com a dose e a duração dos tratamentos.
Na clínica geral/pediátrica, os sintomas podem emergir como efeitos colaterais/ reações adversas de uma sobrecarga na administração de glicocorticoides sistêmicos em tratamentos continuados ou prolongados quando não se processa um desmame paulatino adequado e mesmo quando se administra as doses convencionais, nos tratamentos retomados com intervalos curtos e frequentes.
A insuficiência secundária do córtex suprarrenal induzida por medicamentos administrados em tratamentos prolongados, resulta da retirada rápida do corticosteroide e pode ser evitada mediante a redução gradativa da posologia.
Essa deficiência na produção dos hormônios adrenocorticais pode persistir meses ou reincidir, se ocorrer algum estresse emocional ou físico, como infecções, traumatismo ou cirúrgico e, nesses casos, o tratamento deverá ser reiniciado e, entre as doenças que que exigem terapêutica continuada com os corticosteroides exógenos (sintéticos), as adrenopatias, caso não fossem extremamente raras, indubitavelmente, iriam protagonizar a listagem.
Pois então, afora os distúrbios adrenais que condicionam uma deficiência na síntese dos hormônios de sua secreção, entre as doenças que exigem tratamento continuado ou prolongado, convencionado, com os senões aritméticos, acima de três/quatro semanas, algumas, inclusive, que necessitam das mais altas doses, às vezes, sob pulsoterapia, com posologia que excede sobremaneira, de até 30 vezes, a convencional, as boas normas e, consequentemente, ainda que se pese o estado de imunocompetência e de imunocomprometimento de cada paciente, estão mais vulneráveis as reações adversas consequentes às administrações de glicocorticoides sistêmicos, sobressaem-se as doenças do tecido conjuntivo, também referenciadas como colagenoses, popularmente conhecidas como doenças reumáticas, seguidas pelas doenças inflamatórias crônicas idiopáticas do trato gastrointestinal, mais especificamente pela Doença de Crohn e pela Colite Ulcerosa.
Merecem ainda destaque a Síndrome Nefrótica e as discrasias sanguíneas, como em determinados casos de púrpura idiopática (PTI) e de leucemias.
Dentre as colagenoses, as que estão sob os holofotes da pediatria, principalmente da hebiatria e que cursam com riscos de efeitos colaterais sistêmicos mais pronunciadas e são de um prognóstico um tanto quanto reservado, são o Lúpus Eritematoso Sistêmico (disseminado) e a Artrite Reumatóide (doença de Still), lembrando ainda, em escalas de menor evidência, da esclerodermia (pele dura), da espondilite anquilosante, da dermatomiosite, da poliartrite nodosa e da esclerose múltipla que é considerada uma doença desmielinizante, em que há comprometimento sensitivo motor e esfincteriano importante da mielina, que corresponde à camada, bainha ou membrana, que reveste as fibras nervosas.
Com relação às doenças idiopáticas ou de origem autoimune, a literatura destaca o eritema multiforme exsudativo (Síndrome de Stevens Johnson) e suas variantes, a púrpura anafilactóide de fundo alérgico ou reumático, referenciada antigamente como Púrpura de Schonlein-Henoch, nomenclatura em desuso devido os autores, apesar de judeus, estarem envolvidos no holocausto e, mais à nível acadêmico, a Síndrome de Goodpasture que frequentemente sucede uma infecção causada pela influenza e tem uma evolução rapidamente fulminante, na qual ocorre uma hemorragia pulmonar associada à glomerulonefrite.
Ora!! Se as doenças das adrenais são excepcionalmente raras, as doenças reumáticas, assim como as demais, não fogem muito à regra, de forma que são as doenças que cursam com sintomas de hiper-reatividade brônquica (HRB)- broncoespasmo ou broncoestenose (BE), cujos paradigmas são as bronquiolites de repetição que caracterizam a Síndrome do Lactente Sibilante (Bebê Chiador) e a Asma nas crianças maiores, juntamente com a rinite perene e as dermatites atópicas, que merecem maiores cuidados.
Merecem mais atenção, não precisamente os tratamentos das dermatites atópicas, como o eczema, as urticárias, que excepcionalmente não se prolongam além de 7/10 dias e, uma vez identificada a causa, geralmente alimentar ou medicamentosa, não tendem à cronicidade e mesmo com relação à rinite existem alternativas terapêuticas, que não o emprego de corticosteroide sistêmicos.
A preocupação é maior nas hiper-reatividades brônquicas, não propriamente nas exacerbações (agudizações) dos sintomas, uma vez que a posologia habitualmente não ultrapassa a convencional (as boas normas) e os tratamentos duram em média 5 a 7 dias, eventualmente até 10 dias, excepcionalmente ultrapassam 12 até no máximo 15 dias, nos processos obliterantes mais relevantes ou na vigência de alguma complicação bacteriana.
O que aflige, são as recorrências frequentes e próximas e quando não se institui um tratamento preventivo com glicocorticoide inalatório oral em monoterapia ou associado com um broncodilatador (beta2-adrenérgico de ação prolongada), que são praticamente isentos de efeitos colaterais sistêmicos, mas obviamente que não se deve descuidar, apesar de serem incomuns na pediatria, da hipertensão, do diabetes, do hipotireoidismo, da tuberculose quiescente duvidosa, AIDS, inclusive com as coadministrações de ritonavir, cetoconazol e, no âmbito da pediatria, daí, sim, com a claritromicina e, por motivos ocultos relacionados com o metabolismo da enzima CYP3A4 do citocromo hepático P-450, nos primeiros três meses de vida.
OS TRATAMENTOS PROLONGADOS
Com relação aos tratamentos com glicocorticoides sistêmicos, convencionou–se como prolongado os com duração superior a 3 semanas. Os tratamentos tópicos cutâneos, além de 4 semanas e os de uso intranasal e oral inalatório acima de 6 e de 12 semanas
respectivamente.
AS REAÇÕES ADVERSAS
Apesar de serem absolutamente insignificantes os riscos de ocorrer uma absorção sistêmica à nível de causar uma supressão na síntese dos hormônios adrenocorticais, inclusive de precipitar qualquer efeito cushingóide, com o emprego de glicocorticoides em tratamentos cutâneos, intranasais ou orais inalatórios, por mais prolongados que sejam, deve-se respeitar o princípio de todo tratamento ser iniciado tão logo surjam os primeiros sintomas, com a menor dose efetiva e durante o mais curto prazo possível e, mesmo assim, principalmente em se tratando de corticosteroides, não deixar de adotar os devidos cuidados.
Com relação aos tratamentos cutâneos, embora na grande maioria dos casos não ultrapassem 10 dias, deve-se aplicar uma quantidade mínima (fina camada) do creme (lesões úmidas) ou da pomada (lesões secas) de menor potência, apenas na região limitada do processo, até se obter os benefícios e, então, caso se prolonguem, reduzir o número de aplicações gradativamente, para evitar recorrências de dermatites pré-existentes.
Essa dinâmica deve ser seguida particularmente nas crianças que têm um poder de absorção e de sensibilidade superior (respondem mais facilmente/rapidamente a estímulos) e consequentemente necessitam de tratamentos mais curtos e com agentes menos potentes, no entanto, também estão mais sujeitas às reincidências das dermatites.
* A interrupção abrupta das aplicações em tratamentos prolongados (acima de 4 semanas), portanto, em condições excepcionais, fugindo, pois, às regras, pode promover a reincidência de doença da pele pré-existente e daí, em respeito às regras impostas pelos glicocorticoides, deve-se proceder a descontinuidade progressivamente.
Impõem-se ainda cuidados adicionais com as aplicações sobre as pálpebras, para não penetrar nos olhos e em áreas de pele fina (mais sensíveis), como no rosto e nas mais suscetíveis ao calor (sudorese) e atrito (coceira), como nas dobras cutâneas, que ficam mais vulneráveis às alterações atróficas-despigmentação da pele- principalmente quando expostas de imediato ao sol.
Tampouco se deve descuidar das fraldas, que funcionam como curativos oclusivos (fechados) e que não somente dificultam a resolução mais rápida do processo, como predispõem às infecções secundárias particularmente causadas por fungos (candidíase perineal), frequentemente, associadas com bactérias.
Já os tratamentos intranasais e orais inalatórios despertam maior preocupação, uma vez que nos casos de rinite perene as instilações frequentemente se prolongam por meses e em determinados casos de asma até alguns anos, entretanto, valendo ser repetitivo, são ínfimos, para não radicalizar em se tratando de medicina, os riscos de ocorrer uma absorção
sistêmica à nível de causar uma supressão da atividade suprarrenal ou precipitar algum efeito cushingóide.
Uma das provas consiste em um estudo de biodisponibilidade realizado em adultos submetidos a aplicações intranasais diárias com Furoato de fluticasona, que excederam até 24 vezes as doses recomendadas, durante três dias, sem que se observasse qualquer reação
sistêmica.
O que se evidenciou foram reações localizadas, sem implicações clínicas sistêmicas.
À despeito das aplicações intranasais, pode ocorrer: sangramentos (epistaxe) ou secreção com filetes de sangue ao assoar o nariz, irritação (ardência, secura, dolorimento nasal e/ou faringolaringeo) e ulcerações (muito raramente).
Nos pacientes com rinoconjuntivite, adiciona-se aos escores de sintomas oculares: a intensificação do prurido/ da ardência, do lacrimejamento e/ou da vermelhidão dos olhos, que correspondem ao efeito “rebound” semelhante ao do broncoespasmo paradoxal.
O uso ocular e auricular de corticosteroides parece estar em franca decadência!!
Com relação às aplicações cutâneas pode ocorrer: ardência (irritação), ressecamento (pele desidratada), foliculite (inflamação no local de inserção dos pelos), miliária (surgimento de vesículas: de lesões com líquido claro no seu interior) e consequentemente prurido (coceira), hipertricose (desenvolvimento de penugem ou de pelos), despigmentação (manchas esbranquiçadas/acromia cutânea) e estrias, que emergem principalmente com a exposição imediata ao sol.
Nas aplicações por via oral inalatória pode ocorrer: rouquidão, afonia, irritação da pele no local de contato do aplicador (espaçador) e candidíase oral, que podem ser evitadas com a higiene da região da pele e com o bochecho ou com a escovação dos dentes, após as inalações.
A candidíase (monilíase) pode ser tratada com antifúngico local (nistatina), sem a necessidade de interromper o tratamento.
Durante as aplicações com aerossóis (sprays), mesmo com o emprego de espaçador, o qual não deixa de conferir uma certa proteção aos olhos, convém assegurar uma maior segurança e fechar os olhos, para evitar, embora seja raríssimo, o surgimento tardio de catarata ou glaucoma.
Já as aplicações em pó (aerocaps), dispensam esse recurso.
OS GLICOCORTICOIDES E OS CUIDADOS PARA MINIMIZAR OS RISCOS DE REAÇÕES ADVERSAS
Com relação à farmacocinética, existem medicamentos que estimulam (aceleram) o metabolismo hepático e reduzem sua atividade terapêutica e suas reações adversos sistêmicos, inclusive a das medicações coadministradas (inclusive a dos glicocorticoides). Como exemplo temos a efedrina (indicada principalmente no tratamento da hipotensão arterial, choque, hemorragias, para aliviar a febre do feno e, muito antigamente, da asma e congestão nasal), o fenobarbital (empregado especialmente em problemas neurológicos) e a rifampicina (utilizada na prevenção ou no tratamento da tuberculose).
Do outro lado, existem medicações, à exemplo do cetoconazol (utilizado em infecções fúngicas) e o ritonavir (empregado no tratamento da AIDS), que inibem o metabolismo hepático e, consequentemente, exacerbam sua efetividade, assim como a das medicações administradas concomitantemente, porém, também aumentam os riscos de reações adversas e os glicocorticoides não fogem às regras.
*Ao inibir o metabolismo, a efetividade é acentuada e o mesmo ocorre com as reações adversas, como resultado das interações medicamentosas e também em determinadas doenças.
O efeito dos glicocorticoides também é aumentado em pacientes com doenças hepáticas crônicas (cirrose) e no hipotireoidismo (diminuição ou falta de hormônios da tireoide) e os efeitos colaterais idem.
Sua administração requer cautela por causarem ou agravarem doenças inflamatórias do trato gastrintestinal, inclusive por inativarem parcialmente os salicilatos (podem reduzir a concentração plasmática dos salicilatos), faz-se também necessário dispensar atenção especial nos pacientes em condições pré-existentes de instabilidade emocional, nos portadores de herpes simples, pelo risco de perfuração de córnea e na suspeita de tuberculose quiescente, diante do risco de reativação.
Já à despeito das características farmacocinéticas dos glicocorticoides, deve-se dar atenção às suas atividades predominantes sobre a glicogênese (funções análogas ao do cortisol), como retentor da glicemia, mas também como corresponsável pelo equilíbrio hidroeletrolítico, pelo metabolismo de sal (sódio) e água (volume) e pela excreção de cálcio e potássio, considerando-se ainda um certo efeito androgênico e a possibilidade de causar doping.
Os glicocorticoides sintéticos têm função análoga à do cortisol (glicogênese), mas também que mimetizam, em termos, os efeitos da aldosterona (no controle de sódio, cloro, potássio e cálcio) e os da testosterona (surgimento de caracteres masculinos secundários).
Sua administração exige atenção redobrada em pacientes diabéticos (pela hiperglicemia) e hipertensos (pela hipernatremia).
Por aumentarem a excreção de cálcio, podem precipitar ou intensificar a hipocalcemia, fazendo com que os pacientes fiquem mais vulneráveis a sofrer fraturas após trauma leve ou mesmo espontaneamente e a desenvolver osteoporose e necrose asséptica da cabeça do fêmur e do úmero na idade adulta.
Ainda no tocante às interações medicamentosa, deve-se ter cautela com a administração de anfotericina B e com diuréticos depletores de potássio, como os derivados da furosemida, que aumentam a perda de potássio e a hipocalemia pode causar câimbras, prisão de ventre (constipação) e até alterações no ritmo cardíaco, nos casos mais graves.
NOS TRATAMENTOS CONTINUADOS ou prolongados COM GLICOCORTICOIDES SISTÊMICO, particularmente quando se empregam doses que extrapolam as boas normas- PODE OCORRER, na dependência do estado de imunocompetência e de imunocomprometimento de cada paciente, UMA PLURALIDADE DE SINTOMAS, TAIS COMO:
Uma face arredondada (rosto redondo) e avermelhada, com aspecto lunar pletórico (exuberante), referenciado com face de lua cheia (moan face), com penugem e acne.
Obesidade localizada acima da cintura, com os braços e as pernas finas, descrita como obesidade centripeta ou cushingóide.
Adiposidade na região dorsal abaixo do pescoço (desenvolvimento de giba/ alcunha de corcunda), mamária (ginecomastia) e no quadril.
Presença de estrias abdominais, nas nádegas, braços e coxas.
Um fenótipo referenciado como cushingóide que abala o emocional, considerando-se outros agravantes, relacionados aos efeitos androgênicos e descritos como a virilização (masculinização) no sexo feminino e a puberdade pseudo precoce no sexo masculino, mas que geralmente se resumem no aprofundamento (aumento da gravidade) da voz e no aumento dos testículos e do clítoris, associado com ciclos menstruais irregulares.
Do ponto de vista não estético: retenção de sódio (sal) e água- hipertensão e edema, hiperglicemia (diabetes), hipocalemia (cãibras e constipação), hipocalcemia (diminuição da densidade óssea e maior suscetibilidade de sofrer fraturas e para desenvolver osteoporose e necrose asséptica da cabeça do fêmur na idade adulta.
Nas crianças é preocupante, sobretudo, por predisporem às infecções e comprometer o manuseio, pois, às vezes, além de dificultar a localização (o sítio) das infecções, os exames subsidiários podem mascarar alguns indicadores comprobatórios de infecção, como a determinação de uma PCR normal ou baixo.
Ttambém aflige os riscos de um crescimento aquém do percentil da idade, de alterações visuais (glaucoma e catarata) e das aplicações das vacinas contra a varicela, do sarampo e da extinta varíola, deverem ser postergadas, pois, além de não surtirem a eficácia determinada, correm-se riscos de complicações neurológicas mais sérias. Ressalvas sejam feitas aos tratamentos de reposição, como na doença de Addison.
Como ocorre com qualquer vacina, é possível que não se obtenha a resposta imunológica adequada em pacientes com deficiência imunológica (imunocomprometidos ou imunodeprimidos) ou naqueles sob tratamento imunosupressor.
Obviamente que as vacinas devem ser aplicadas uma vez restabelecida as condições imunológicas e, nesse sentido, alguns autores determinam, para tal, um período de três meses após o término da medicação imunosupressora administrada, coincidentemente o tempo em que a gravidez deve ser evitada após a vacinação do sarampo, caxumba, rubéola e varicela.
Em se tratando de glicocorticoides em certos pacientes asmáticos, é utopia considerar que não apresentem crise (exacerbação dos sintomas) e não venham necessitar da sua administração
Alguns detalhes à despeito das alterações das suprarrenais na síntese dos hormônios de sua secreção e a “farmacoloucura”, digo a farmacologia envolvendo a farmacodinâmica e a farmacocinética dos glicocorticoides e cia, assim como as posologias e algumas das suas apresentações comerciais, serão descritas nos próximos capítulos.