A FARMACOLOUCURA
Para assegurar a efetividade das medicações- níveis terapêuticos seguros- e o sucesso dos tratamentos, sem correr riscos significativos de reações adversas, é imprescindível que não ocorra iatrogenia à indicação dos medicamentos (erro diagnóstico), assim como no determinar a posologia e a duração dos tratamentos com relação às doenças e os mesmos cuidados devem ser adotados no cumprimento dos receituários por parte dos pacientes, nem sempre exequíveis de se levar à termo na população infantil.
Além disso, não se deve descuidar do prazo de validade e da devida conservação do produto farmacêutico.
Embora a maioria dos medicamentos possam ser mantidos à temperatura ambiente: abaixo dos 30 graus (entre 15 e 30 graus C), alguns produtos formulados em solução, como os derivados da amoxicilina associada ao clavulanato (ácido clavulânico): clavulin e da axetilcefuroxima (zinnat), após a reconstituição devem ser mantidos obrigatoriamente em refrigerador (2 a 8 graus C).
No que concerne a resposta clínica nos tratamentos de reposição ou como preventivos o efeito terapêutico da maioria dos remédios é cumulativo e para atingir sua plenitude, pode variar de algumas até várias semanas e até poucos meses, como ocorre com os derivados do montelucaste de sódio, que é um imunomodulador utilizado nos quadros de atopia respiratória (asma e rinite alérgica) e cujo efeito máximo se instala transcorridos cerca de três meses e desde que seja administrado preferencialmente em um determinado período noturno.
A farmacologia compreende basicamente a farmacodinâmica dos medicamentos e a farmacocinética dos pacientes.
A farmacodinâmica corresponde a atividade (ação dos fármacos): indicação, posologia e a concentração tissular: órgãos de melhor penetração (concentração).
À despeito da concentração tissular, os aminoglicosídeos (kanamicina, gentamicina e amicacina), por exemplo, são de boa difusão intestinal, mas não atravessam a barreira hematoencefálica (são de pobre difusão hemoliquórica) e, portanto, não têm boa penetração (concentração) no SNC.
Antigamente, antes do advento das cefalosporinas de terceira geração, nas meningites neonatais causadas pelas enterobactérias, os aminoglicosídeos eram administrados, pelos liquorologistas, por via intratecal.
Nos casos de osteomielite, quando não se dispunha da cefazolina fosamila, da daptomicina, da teicoplanina ou da vancomicina, administrava-se a oxacilina associada à lincomicina que, à época, era considerada o antibiótico de exelente concentração óssea.
A farmacocinética compreende as biotransformações, todo movimento (cinesia) de entrada (absorção), permeio (metabolismo) e de saída (excreção) dos fármacos, que podem comprometer a sua efetividade e segurança, inclusive das medicações coadministradas.
As biotransformações envolvendo o mecanismo de ação: o início, a máxima concentração plasmática (pico de ação) e a duração da ação: manutenção do nível sérico (da biodisponibilidade ou da meia-vida média de eliminação), assim como a distribuição tecidual e a melhor concentração tissular (órgãos de melhor e pobre penetração) e os riscos de reações adversas, dependem da tríade: absorção, metabolismo hepático e excreção predominantemente urinária ou por via biliar, a exemplo dos anti-histamínicos como os derivados da fexofenadina/allegra) ou da via intestinal e/ou por meio da expiração do dióxido de carbono (CO2) – caso do clavulanato.
Considera-se ainda as interações das comorbidades e das medicações coadministradas e nos tratamentos enterais pesam também as interações alimentares, haja vista que algumas medicações para que sua absorção não seja afetada necessitam de jejum ou serem administradas junto com a alimentação e outras que independem.
A farmacodinâmica está relacionada com as características farmacológicas de cada medicamento, enquanto a farmacocinética depende, está mais conectada com o status clínico de cada paciente, ou seja, com o estado de imunocompetência (epigenética) de cada qual e com o estado de imunocomprometimento que se assenta as comorbidades imunodepressoras e as terapias imunossupressoras de cada paciente e que podem comprometer a farmacodinâmica e consequentemente o êxito terapêutico, inclusive é o que pode justificar o fato de pacientes com um perfil genético praticamente semelhante, à exemplo dos gêmeos univitelinos, com a mesma doença e submetidos aos mesmos tratamentos, apresentarem respostas clínicas diferentes.
A ABSORÇÃO:
O pico de ação das medicações de aplicação parenteral, particularmente endovenosa, ocorre imediatamente após a infusão, enquanto nas de administração enteral os níveis plasmáticos máximos se instalam transcorridas uma até, na dependência da farmacogenética, três no máximo 4 horas.
A absorção não deixa de ser rápida, mas há de se respeitar: que existem medicações que para terem uma absorção gastrintestinal adequada/ ideal, necessitam serem administradas em condição de jejum, ou seja, ao menos uma hora antes ou duas horas após as refeições, inclusive da ingestão de suco de frutas, lembrando que a água não quebra o jejum, outras que independem de jejum, subentenda-se que não sofrem interferência da acidez gástrica e algumas que, para diminuir a ação do ácido clorídrico, devem ser administradas junto ou até uma até no máximo duas horas após as refeições.
já a meia- vida plasmática segura e os riscos de reações adversas vão depender das biotransformações do metabolismo hepático e da via de excreção.
Interessante que, ao contrário do que se poderia supor, a absorção da suspensão, geralmente, é mais prolongada em comparação com a dos comprimidos, o que leva a níveis plasmáticos menores e mais tardios e uma biodisponibilidade sistêmica (meia-vida terminal) reduzida, porém, nada muito relevante em termos de efetividade terapêutica.
Seguem alguns exemplos:
– A mesalazina- anti-inflamatório de ação local intestinal prolongada- o ideal é que seja administrada acompanhada de uma refeição.
O mesmo ocorre com a axetilcefuroxima (zinnat) cuja absorção ideal se dá quando é administrada logo após uma refeição e os níveis séricos mais elevados se instalam entre 2 até 3, no máximo em até 4 horas após, enquanto com a administração intravenosa da cefuroxima (zinacef) os picos ocorrem imediatamente após sua infusão.
– Já os prazóis (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol), inibidores da bomba de prótons (IBPs), devem ser administrados pelo menos 30 minutos antes do dejejum ou em condições de jejum (uma hora antes ou duas horas após as refeições) e ingeridos inteiros, exceto, até o momento, os comprimidos do losec mups (omeprazol da AstraZeneca) que podem ser macerados e dissolvidos em água.
In off label, os comprimidos de esomeprazol magnésico (Gaeso/ Aché): idem, mas como são indicados a partir dos 12 anos, não há necessidade de serem dissolvidos ou macerados.
– Os anti-histamínicos, por sua vez, para que seus efeitos não sejam diminuídos, devem ser administrados em condições de jejum, ou seja, uma hora antes ou duas horas após as refeições, inclusive da ingesta de bebidas como suco de frutas.
Recomenda-se ainda que se aguarde um período de pelo menos uma hora entre a administração com um antiácido contendo hidróxido de alumínio e magnésio, para evitar prejuízo na absorção e uma redução na sua biodisponibilidade, assim como na de outras medicações, dependentes de jejum, que por ventura sejam coadministradas.
No tocante aos medicamentos contendo a lactose como um dos incipientes, deve-se atentar para a propriedade do dissacarídeo de diminuir o pH do cólon e aumentar a acidez, podendo reduzir a absorção de certos fármacos dependentes da acidez gastrintestinal, como a dos anti-inflamatórios intestinais de ação prolongada (mesalazina).
Já as drogas que reduzem a acidez gástrica podem resultar em baixa disponibilidade das medicações coadministradas, como a os derivados da axetilcefuroxima (Zinnat), em comparação com o estado de jejum e até anular o efeito do aumento da absorção após as refeições.
– Com relação ainda aos antiácidos que são constituídos por dimeticona (adstringente silícico que adere à mucosa gastrintestinal e retém a descarga ácida, sem ser absorvido), associado com hidróxido de alumínio- Al (OH) e de magnésio- Mg (OH)2, embora ambos sejam parcialmente absorvidos, o excesso de hidróxido de alumínio é eliminado pelas fezes e o de hidróxido de magnésio pela urina, sem riscos de intoxicação.
Característica que os isenta de riscos colaterais sistêmicos e possibilita de serem administrados com uma flexibilidade posológica razoável em qualquer idade, inclusive durante a gravidez e na lactação.
São de ação mais rápida, contudo, menos duradoura e efetiva comparada a dos prazóis e podem ser utilizados concomitantemente com os prazóis. Numa fase aguda: o prazol pela manhã e um antiácido (aldrox/ andursil/ maalox plus/ mylanta plus) à noite, é uma associação que proporciona um alívio consistente dos sintomas.
– Quanto aos probióticos, talvez, sejam um dos poucos medicamentos, se é que se pode considerá-los como tal, uma vez que são compostos por bactérias constituintes da microbiota colônica (flora intestinal normal) e que por não serem absorvidos, estão isentos de efeitos colaterais sistêmicos, mesmo quando associados aos prebióticos (FOS-FrutoOligossacarídeos), que são açúcares especiais não hidrolisados, porém, não absorvidos e não fermentescíveis, com propriedade de amolecer as fezes (facilitar as evacuações) e de estimular a ação dos probióticos – são considerados o “Red Bull” para os probióticos.
Os produtos (biológicos ativos) que contém a associação de probióticos com prebióticos (FOS), são referenciados como simbióticos e podem ser administrados, obviamente dentro da posologia recomendada, em qualquer idade e circunstância, inclusive durante a gravidez e lactação.
Uma vez considerado os fatores que podem comprometer a entrada (a absorção e a ação) do medicamento, o que corresponde à farmacodinâmica, tem-se que avaliar o que pode alterar o mecanismo de ação- o movimento, a “cinesia” – a partir da entrada (da absorção), ou seja, do permeio (metabolismo hepático) até a saída (excreção predominantemente urinária), que correspondem à farmacocinética.
Diria, valendo ser repetitivo, que a farmacodinâmica está mais relacionada com características farmacológicas de cada medicamento, enquanto a farmacocinética depende, está mais conectada com o estado de imunocompetência (epigenética) de cada qual e com o estado de imunocomprometimento de cada paciente.
Trocando por miúdo: a farmacocinética está sob a influência das comorbidades e interações das medicações coadministradas, que podem comprometer (estimulando ou inibindo) o metabolismo hepático e a eliminação renal e consequentemente a efetividade medicamentosa e o êxito terapêutico, assim como os riscos de reações indesejáveis, particularmente em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
*De maneira geral, os fatores inibidores do metabolismo, quer sejam medicamentosos ou mórbidos, aumentam a efetividade dos fármacos coadministrados e os riscos de reações adversas, ao contrário dos estimulantes que diminuem a eficácia, assim como os riscos de efeitos colaterais sistêmicos.
Obviamente que a administração de fármacos com o mesmo efeito tem sua eficácia aumentada, porém, com ressalvas aos antimicrobianos, somam-se substancialmente os riscos de reações adversas/colaterais e os benefícios podem não se sobrepor aos malefícios e, portanto, devem ser evitadas ou praticadas com muita cautela.
O hipotireoidismo e, sobretudo, as doenças hepáticas, como a cirrose, assim como certas medicações, à exemplo do ritonavir (AIDS), do cetoconazol e do fluconazol (infecções fúngicas), dos macrolídeos- eritromicina, claritromicina e azitromicina (principalmente nos primeiros 3 meses de vida), podem inibir o metabolismo hepático das isoenzimas do citocromo P-450 3A e 2C9 e consequentemente aumentar a efetividade das medicações coadministradas, porém, também podem aumentar os riscos de reações adversas.
*Já com relação aos fatores estimulantes do metabolismo, existem medicações (não doenças) que atuam nesse sentido, a exemplo do fenobarbital, da rifampicina utilizada no tratamento da tuberculose e do complexo B (off label) e que aumentam a efetividade das medicações coadministradas, mas também os riscos de efeitos adversos.
Interessante que nos casos de icterícia não colestática hemolítica, causada por incompatibilidade sanguínea materno-fetal pelo sistema ABO ou Rh ou por deficiência de G6PD (enzima glicose-6 fosfato-desidrogenase), emprega-se como medida preventiva, para evitar a exsanguíneo- transfusão, albumina para conjugar a bilirrubina indireta (não colestática) que se encontra livre no sangue e incrementar seu transporte ao fígado e paralelamente administra-se o fenobarbital (gardenaL), que estimula a enzima hepática glicuronil-transferase, para conjugar a bilirrubina indireta em direta, reduzindo, pois, a taxa de hiperbilirrubinemia indireta e a necessidade de submeter o bebê à exsanguíneo-transfusão que não deixa um procedimento agressivo e que pode cursar com complicações (distúrbios hidroeletrolíticos: hipoglicemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipocalemia, hipernatremia- acidose e até ICC).
Já com relação á icterícia causada pelo leite materno, a enzima, na realidade: um derivado hormonal aí presente, denominado pregnano-3 (alfa) 20 (beta) diol, inibe a enzima hepática glicuronil-transferase dificultando a conjugação da bilirrubina indireta em direta- ação antagônica ao do fenobarbital- e como nos recém-nascido já ocorre uma imaturidade funcional dessa e de outras enzimas, como a da beta-glicuronidase intestinal responsável em reverter a bilirrubina direta oriunda do fígado em indireta, soma-se à esse déficit de conjugação, aliás, à esse imbróglio enzimático, um déficit de captação hepática e a menor sobrevida das hemácias (lembrando que as hemácias são destruídas e renovadas a cada 3 meses- sofrem hemólise funcional pelo sistema retículo endotelial constituído pelo timo que degenera aos 2 anos, baço, linfonodo e principalmente pela medula óssea), enfim existe uma pluralidade de fatores que podem precipitar, como intensificar e prolongar a duração das icterícias que cursam com aumento da taxa de bilirrubina indireta hemolítica ou devido à imaturidade enzimática fisiológica.
São exemplos que ilustram os contrastes de efeitos exógeno estimulante versus endógeno inibitório com relação ao metabolismo hepático: o fenobarbital estimula e reduz os níveis séricos da bilirrubina indireta (efeito positivo) e o derivado hormonal do leite materno inibe o metabolismo hepático e pode elevar os níveis de bilirrubina indireta, causando icterícia (icterícia do leite materno) e nos casos das icterícias fisiológicas dos recém-nascidos: podendo intensificar e prolongar a manutenção da bilirrubinemia indireta. Um efeito negativo, embora, nada significativo sob o aspecto intervencionista.
Na realidade, voltando à baila: cada medicação tem suas características farmacológicas e cada paciente tem seu estado de imunocompetência e de imunocomprometimento (perfil clínico) e daí o jargão dos bulários do a critério médico e das observações um tanto que desconexas, tais como:
* Este produto, apesar de ser comercializado há um bom tempo, é rotulado como um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não conhecidos. Neste caso, informe seu médico.
* Não foram relatadas, até o momento, reações adversas/colaterais ou alterações laboratoriais com o uso, no entanto, por se tratar de um novo produto, reações pós-comercialização podem surgir. Nesses casos, procure um serviço de emergência com a bula!!
* Este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, memo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesses casos, notifique os eventos adversos ao Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária- NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
* Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação médica. Esse conselho, embora compreensível quando não se tem, não por comodismo, como recorrer a serviços médicos, não deixa de constituir um estímulo à automedicação e a venda livre de medicamentos.
No mesmo escopo, recomenda-se para não usar medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Fica então em resposta ao contrassenso: o conselho seguido pelo desaconselho.
CARACTERÍSTICAS DE ALGUNS FÁRMACOS:
* A cefuroxima (Zinacef)/GSK) e a axetilcefuroxima (Zinnat/GSK) – não são metabolizadas e sua excreção ocorre essencialmente por via renal.
* Já o ácido clavulânico é extensamente metabolizado e seus metabólitos são eliminados pela urina, mas também pelas fezes e no ar expiratório, como dióxido de carbono (CO2).
* O montelucaste de sódio, um imunomodulador que age como antagonista dos receptores de leucotrienos, que são substâncias produzidas pelas células sanguíneas que causam estreitamento e inchaço das vias aéreas inferiores (broncoestenose ou broncoconstrição), utilizado, pois, nos quadros de atopia respiratória de vias aéreas inferiores (asma) e na prevenção de sintomas da rinoconjuntivite alérgica, tais como: espirros, secreção nasal (coriza) e nariz entupido (congestão nasal), coceira em torno dos olhos e nariz, olhos vermelhos e lacrimejantes, também é amplamente metabolizado pelas isoenzimas do citocromo hepático P-450 3A4 e 2C9, porém, seus metabólitos são excretados quase que exclusivamente pela bile, de maneira que não se fazem necessários ajustes na posologia em pacientes com insuficiência renal.
Na realidade, parece haver consenso em se fazer necessário ajustes posológicos apenas nos casos de insuficiências graves e concomitantes dos rins e do fígado.
As administrações exigem cautela nas doenças hepáticas, como a cirrose, e quando a albumina sérica estiver abaixo de 25g/l e nas insuficiências renais com um clearence de creatinina abaixo de 30 ml/min e quando os benefícios, comparados aos riscos, se sobrepõem significativamente.
* Quanto aos diuréticos, eles aceleram a eliminação renal e, consequentemente, diminuem a manutenção do nível sérico consistente (a biodisponibilidade adequada/ a concentração plasmática ideal/ a meia-vida sistêmica segura). Reduzem, pois, a efetividade e paralelamente os riscos de efeitos colaterais dos medicamentos coadministrados.
Com relação ao emprego de alguns medicamentos de excreção renal, quando administrados concomitantemente com diuréticos, eles podem interagir por essa eliminação e ter uma redução na duração de seu nível plasmático ideal e consequentemente da sua efetividade e do lado positivo: dos riscos de reações adversas.
* A administração de glicocorticoides administrados em dose única pela manhã, ocasião em que ocorre o pico máximo de secreção endógena de cortisol, faz com que sejam minimizados os riscos de ocorrer a inibição ou uma deficiência da função hipofisária e/ou das suprarrenais na síntese dos hormônios de sua secreção: ACTH (corticotropina) e dos adrenocorticais (glicocorticoides, mineralocorticoides e dos esteroides androgênicos).
No entanto, como seu emprego é um forte preditor de hipocalcemia e da hipocalemia, deve-se evitar a coadministração com diuréticos espoliadores de potássio, como os derivados da furosemida (lasix), para não agravar a hipocalemia e surgir sintomas como cãibras, constipação e arritmias cardíacas.
*Da mesma forma, no sentido de preservar as funções renais, não constitui boa norma associar a administração de um anti-inflamatório esteroide (glicocorticoide) com um não esteroide (tipo ibuprofeno) ou de qualquer anti-inflamatório com ácido acetilsalicílico (aspirina) e muito menos a coadministração de anti-inflamatórios não hormonais (AINEs), pois pode resultar em sérios danos para a função renal.
Inclusive, os anti-inflamatórios não hormonais (não esteroidais), não devem ser utilizados por pacientes asmáticos ou com histórico de urticária ou antecedentes de qualquer reação alérgica principalmente que emergiu após o uso de ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) ou de qualquer outro anti-inflamatório, pois há riscos iminentes para recorrer a manifestação alérgica.
NÃO CONJECTURANDO SOBRE OBVIEDADES, SEM SOMBRA DE DÚVIDAS, O IDEAL É QUE OS TRATAMENTOS SEJAM INICIADOS TÃO LOGO SURJAM OS SINTOMAS, COM A MENOR DOSE EFETIVA E DURANTE O MENOR TEMPO POSSÍVEL PARA SE OBTER OS BENEFÍCIOS, DE MANEIRA À NÃO CORRER MAIORES RISCOS DE REAÇOES ADVERSAS.
Para tal, deve-se atentar para a doença e as características farmacológicas das medicações a serem empregadas, tais como:
– Os derivados do montelucaste de sódio e dos anticolinérgicos devem ser empregados à noite.
– Os inibidores da reprodução de DNA do Herpes Zoster Agudo, como os derivados do aciclovir, necessitam que sejam administrados nas primeiras 6 horas de instalado os sintomas ou as lesões.
– O Fosfato de oseltamivir (Tamiflu da Roche), até 2 dias após o surgimento dos sintomas da influenza.
– As medicações administradas concomitantemente com cetoconazol (antifúngico), ritonavir (tratamento da AIDS), ciclosporina (para reduzir a atividade do sistema imunológico de doenças autoimunes e alérgicas e de rejeição a transplantes), diltiazem (para angina), lorazepan (para ansiedade), rifampicina (no tratamento da tuberculose), podem ter seus níveis plasmáticos aumentados e consequentemente os riscos de reações adversas.
Na realidade, existem filigranas cuja expressão clínica, no âmbito da pediatria e da hebiatria, é de remota implicação prática e debuxam mais como um legado literário, haja vista que as comorbidades, com as devidas ressalvas já descritas nos artigos anteriores e as medicações, com exceção dos macrolídeos (no particular a claritromicina) e nos primeiros três meses de vida, é que despertam mais atenção, no entanto, não fazem parte do cotidiano profissional.
Contudo, o médico deve estar familiarizado com o seu receituário e se inteirar das possíveis interações com as medicações de uso particular relacionadas com o status clínico de seus pacientes.