AS MICOSES E OS ANTIFÚNGICOS

Uma retrospectiva terapêutica

Os fungos, de acordo com o propósito a que se destinam, são também denominados como cogumelos ou levedos.

Levedos são utilizados no preparo de bebidas não destiladas (cidra, vinho, cerveja etc.) e na panificação, atuando sobre massas farinhosas como fermentadores de carboidratos; cogumelos comestíveis são usados na alimentação, como no estrogonofe.

Entre os cogumelos comestíveis, a espécie Agaricus campestris é muito cultivada, enquanto o Saccharomyces cerevisiae é utilizado no fermento da cerveja.

Já o termo fungo, embora alguns cardápios façam referência a macarrão ao molho de “fungi”, corresponde à designação dos microrganismos causadores de infecção e inflamação em vários locais do organismo.

Em pacientes hígidos, as mais comuns são: a frieira – inflamação que se faz acompanhar de prurido com rompimento da pele, ardor e, às vezes, ulcerações, sendo consequência do excesso de suor ou do não enxugar devidamente a pele entre os dedos dos pés após o banho – e a micose das unhas, que, embora seja um problema mais estético, é de difícil resolução com o emprego de antifúngicos sistêmicos mais potentes a médio prazo, o que exige o monitoramento das funções hepática e renal.

Já em crianças, desperta atenção a cavidade oral com o popular “sapinho”, causado pela Candida, antiga Monilia. Entre as espécies (tropicalis, krusei, glabrata…), predomina a albicans.

A candidíase ou monilíase oral, embora rara em bebês amamentados com leite materno exclusivo – devido à presença da lactoferrina insaturada, que inibe a atividade da Candida albicans – responde rapidamente à administração de antifúngicos de primeira linha, como a nistatina (Micostatin) e até com a simples higiene oral com bicarbonato de sódio a 10%, sem maiores implicações.

Entretanto, em pacientes imunocomprometidos, com comorbidades, ou que fazem uso frequente de corticoides sistêmicos, antibióticos, ou abusam de carboidratos (açúcares), considerados o “Red Bull” para os fungos, além de adultos fumantes ou usuários de drogas, há de se relevar os maiores riscos de a infecção se alastrar por contiguidade ou até por via sistêmica (pela corrente sanguínea).

Nesses casos, a candidíase oral pode atingir o esôfago e os intestinos e, uma vez na corrente sanguínea, a candidemia – ou a micetemia, em se tratando de outros fungos – pode comprometer outras estruturas, inclusive a meninge, causando meningite fúngica.

Eventos que, em virtude do perfil fragilizado dos doentes, fazem com que a Candida albicans adquira um potencial de gravidade atípico, com possibilidade de atingir outros órgãos por contiguidade ou por via sistêmica (corrente sanguínea). Ainda mais preocupantes são os riscos das infecções causadas pelos fungos responsáveis pelas micoses graves e invasivas, isolados em culturas, como na Aspergilose (Aspergillus fumigatus), Blastomicose (Blastomyces brasiliensis), Coccidioidomicose (Coccidioides immitis), Cryptococcus neoformans (meningite criptocócica), Histoplasmose (Histoplasma capsulatum), entre outros indesejáveis.

O diagnóstico da candidíase oral e vulvovaginal é meramente clínico. O da candidíase esofágica é realizado por meio de endoscopia digestiva alta, e o da enterite, por meio do esfregaço de fezes, revelando a presença de numerosos filamentos micelianos (micélio corresponde ao corpo/talo vegetal), haja vista que a forma arredondada é destituída de valor (são saprófitos).

Já nos casos de candidemia (candidíase sistêmica) ou micetemia, o diagnóstico pode ser confirmado por meio de cultura em amostras de sangue, de urina (nos casos de candidúria), secreção brônquica (nos casos de pneumopatias), no líquor (líquido cefalorraquidiano), em se tratando de meningite, assim como em diversos tecidos orgânicos (estruturas infectadas).

A cultura deve ser solicitada concomitantemente com o antifungigrama, para determinar a sensibilidade x resistência do fungo isolado.

Na realidade, o antifungigrama é solicitado pro forma (de rotina), haja vista que os antibióticos antifúngicos disponíveis para administração endovenosa, até o momento, são os derivados da anfotericina B lipossomal liofilizada (de eleição) e do fluconazol, e as experiências clínicas, até o momento, não revelam resistência fúngica à administração da anfotericina lipossomal.

Fazendo um histórico retrospectivo: a anfotericina B, para uso exclusivamente hospitalar (via endovenosa), foi descoberta em 1955 no Instituto Squibb de Pesquisa Médica e produzida a partir da cultura do Streptomyces nodosus, fungo isolado em amostras de solo colhidas na região venezuelana.

O cetoconazol (da família dos imidazóis) foi descoberto em 1976 pela Janssen Pharmaceuticals e liberado para uso via oral no início de 1980.

Foi o primeiro composto para o tratamento oral das infecções fúngicas com maior potencial de gravidade, tendo sido destronado pelo fluconazol, descoberto em 1981 pela Pfizer. Porém, foi comercializado somente em 1988, para uso oral e endovenoso.

O itraconazol, seu concorrente para uso via oral, foi introduzido em 1987, porém liberado nos EUA em 1992, época em que o cetoconazol já havia sido crucificado e a anfotericina e o fluconazol eram as opções limitadas.

A anfotericina B é um antibiótico com atividade fungicida ou fungistática, dependendo da concentração atingida nos fluidos e nas estruturas corporais, assim como da sensibilidade dos fungos, e tem sido o esteio na terapêutica parenteral endovenosa das micoses graves invasivas e mesmo das infecções que se alastram por contiguidade ou via sistêmica (corrente sanguínea) a outros órgãos, especialmente quando os derivados azólicos (azóis ou imidazólicos), subentenda-se o fluconazol associado à nistatina, não foram eficazes ou toleráveis.

Interessante que dados farmacocinéticos realizados em estudos de biodisponibilidade (meia-vida) demonstraram que a forma lipossomal liofilizada (AmBisome – United Medical), administrada com a mesma posologia da anfotericina B convencional, tem a vantagem de proporcionar níveis mais consistentes em tecidos hepático, esplênico, inclusive no sistema nervoso central, e cerca de 5 a 6 vezes mais baixos em tecido renal.

Característica de capital relevância, partindo da premissa de que os tratamentos das micoses graves invasivas (subentenda-se, das causadas por fungos que não os habituais) ou mesmo das infecções causadas pelos fungos habituais, mas que atingem outros órgãos por contiguidade ou via hematogênica, habitualmente se prolongam por até 6 meses, e os riscos de toxicidade se somam em proporção direta ao tempo de administração dos antifúngicos.

Taxas de ureia acima de 50 mg% impõem a interrupção do tratamento.

Com relação aos azóis sistêmicos, destacam-se os derivados do fluconazol para administração intravenosa e via oral, e os do itraconazol, para uso exclusivamente oral.

No entanto, são de maior interesse para terminar os tratamentos de pacientes internados, recebendo anfotericina B lipossomal liofilizada, em regime domiciliar.

No tocante ao cetoconazol, que, nas formulações de uso tópico (creme), em apresentação isolada ou em associação com betametasona (dipropionato de) e/ou com a neomicina (sulfato de), ainda disputa, juntamente com a nistatina, os receituários médicos, o mesmo já não ocorre com os de uso oral, devido aos riscos de toxicidade.

Inclusive, nos seus tempos áureos, recomendava-se sua prescrição apenas se os benefícios se sobrepusessem aos potenciais malefícios — e obviamente, não em se tratando da candidíase oral, que responde plenamente ao emprego da nistatina.

Era uma questão polêmica entre aplaudir o ruim para não ficar com o pior, pois não havia outra alternativa, a não ser a de internar o paciente para instituir o tratamento endovenoso com anfotericina B.

Por conseguinte, a sua crucificação merece reflexão, obviamente não no sentido de total liberação ao seu emprego, uma vez que atualmente se dispõe de outros antifúngicos, teoricamente, mais efetivos e dotados de menor potencial de toxicidade.

Seria remar contra a maré!

Na realidade, o cetoconazol, assim como os macrolídeos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), que não perderam a majestade e engrossam os receituários para os tratamentos das pneumonias causadas pelas bactérias atípicas, são medicações que inibem o metabolismo hepático e, consequentemente, podem ter sua eficácia aumentada — inclusive a das medicações coadministradas — mas também, em contrapartida, aumentam os riscos de reações colaterais (efeitos sistêmicos indesejáveis).

Pois então, a anfotericina é usada desde os anos de 1950 para tratar as micoses graves invasivas ou as que cursam com razoável potencial sistêmico e passou a dividir (entre aspas) o protagonismo com o fluconazol a partir dos anos de 1990. No entanto, não propriamente para tratar as micoses mais graves, e sim como alternativa para dar continuidade aos tratamentos em ambiente domiciliar.

Ora! Durante 1980 até 1990, em cerca de 10 anos, o cetoconazol foi prescrito com eficácia comprovada e, curiosamente, apesar de atualmente ser reconhecido como o de maior toxicidade, as disfunções hepáticas e renais não foram mencionadas em Guidelines/Highlights, ou sequer ventiladas off label, até mesmo por não terem sido devidamente monitoradas à época, quando não havia alternativa.

Pacientes com candidíase esofágica tratados primariamente com cetoconazol, na dose diária de 7 mg/kg, ou seja, de 100 mg > 15 kg (crianças com mais de 4 anos) e de 200 mg > 30 kg (crianças com mais de 12 anos), administrado em uma das refeições, não mais apresentaram as lesões endoscópicas da infecção fúngica, e não se constataram alterações das enzimas hepáticas (transaminases, fosfatase alcalina e gama GT) e da ureia sérica.

Uma retrospectiva que, saudosismo à parte, faz jus ao cetoconazol e mostra que o sepultamento do antifúngico merece reflexão — obviamente não no sentido de total liberação, de priorizar o seu emprego, de ressuscitá-lo para os tratamentos ambulatoriais/domiciliares das infecções fúngicas sistêmicas — uma vez que atualmente, valendo ser repetitivo, dispomos de outros antifúngicos teoricamente mais seguros e efetivos.

Não há muito o que polemizar no que condiz ao cetoconazol ter sido suplantado pelos derivados triazólicos (como o fluconazol, itraconazol); contudo, a administração de qualquer antifúngico vai exigir cuidados especiais nos pacientes com doença hepática crônica e nas agudas ativas, assim como nas nefropatias.

Todavia, como às vezes, apesar de não soar agradável aos ouvidos, aplaude-se o ruim para não ficar com o pior, o cetoconazol, talvez, sem negligenciar um monitoramento mais acirrado das enzimas hepáticas e da função renal, venha a ser uma alternativa nos tratamentos refratários ou pouco responsivos ao fluconazol.

Administrado por via oral, concomitantemente com a nistatina, ao invés de recorrer à administração endovenosa da anfotericina — de ter que internar o paciente.

Agora, entre o fluconazol e o itraconazol, as experiências clínicas assinalam, sem interesses de conflitos, entre aspas, que o fluconazol é muito hidrossolúvel e penetra facilmente no líquor, e sua biodisponibilidade oral, comparada à do itraconazol, é mais elevada, além de ser o que menos interage com as enzimas hepáticas, e as interações medicamentosas são raras.

A verdade é que a raridade das doenças e, consequentemente, o ínfimo contingente de pacientes submetidos aos tratamentos antifúngicos — em especial no âmbito pediátrico — tornam as pesquisas e as experiências clínicas extremamente limitadas, o que compromete o “ver para crer” do teste de São Tomé e até faz com que se conjecture muito e se conclua pouco.

Por conseguinte, mesmo considerando que não há diferenças significativas entre o fluconazol e o itraconazol (cápsulas gelatinosas duras com 100 mg), com relação à segurança e à cura micológica, atualmente o fluconazol é tido como o antimicótico de primeira escolha para o tratamento enteral das infecções fúngicas.

A marca Zoltec (Pfizer) é uma referência — cápsulas de 50, 100 e 150 mg, suspensão oral de 10 mg/ml e injetável de 2 mg/ml (bolsas plásticas com 100 ml).

Curioso que, dos antifúngicos imidazólicos testados nos tratamentos das micoses superficiais (clotrimazol, fenticonazol, isoconazol, miconazol, nistatina, tioconazol/tinidazol…) disponibilizados em cremes, pomadas, soluções e comprimidos vaginais, o clotrimazol foi o mais efetivo. No entanto, os derivados da nistatina e do famigerado cetoconazol são os que ainda gozam da chancela dos receituários médicos.

A DURAÇÃO DOS TRATAMENTOS

No que concerne aos antifúngicos, não há como precisar com exatidão a duração dos tratamentos, uma vez que a resposta clínica e micológica está atrelada ao perfil imunológico do paciente (à epigenética) e à sensibilidade do fungo, mas também depende do sítio (foco) da infecção.

Assim, em pacientes hígidos e com as devidas ressalvas, observa-se que as micoses de pele e dos genitais, na maioria das vezes, cedem apenas com um agente antimonilial tópico em 2 a 4 semanas, muito eventualmente até 6 semanas, enquanto as de unhas demoram de 3 até 9 meses (geralmente no máximo 6 meses) e frequentemente necessitam do emprego de antifúngicos sistêmicos, o que impõe o monitoramento das funções hepática e renal com certa periodicidade, sob risco de interrupção do tratamento (níveis de ureia sérica superiores a 50 mg%).

A avaliação laboratorial das funções renal (ureia e creatinina), hepática (transaminases, gama-glutamil-transferase — Gama GT, fosfatase alcalina, desidrogenase lática, colesterol) e hematopoética, com os níveis séricos de potássio e magnésio, deve ser monitorada regularmente.

Recomenda-se uma vez por semana, especialmente nos tratamentos com anfotericina B (pacientes internados).

Os sinais de toxicidade aguda (náuseas, vômitos, cefaleia) ou dos efeitos colaterais imediatos, como febre, calafrios ou tremores, geralmente não ocorrem nos tratamentos com a anfotericina B lipossomal liofilizada, e mesmo quando a anfotericina B convencional é substituída pela AmBisome.

Liposoma significa composição lipídica (partículas lipoides suspensas em emulsão).
Liofilização ou crioesquilização é o processo de secagem a vácuo em baixa temperatura.

Com isso, conforme já enfatizado, constatou-se, em estudos de biodisponibilidade, níveis mais elevados em tecidos hepático e esplênico e 5 a 6 vezes mais baixos em tecido renal. Em termos farmacocinéticos: picos e concentração de 6 até 10 vezes mais elevados comparados aos da formulação convencional, e meia-vida prolongada com níveis efetivos durante 24 horas.

Já em se tratando da monilíase de orofaringe, há extrema sensibilidade à nistatina, de forma que as lesões geralmente desaparecem em 5 a 7 dias, excepcionalmente em até 14 dias após o início do tratamento.

Como na medicina a aritmética deve ser valorizada com reservas, a maioria dos autores recomenda manter o tratamento por uns dois dias após o desaparecimento da manifestação clínica.

Vale ressaltar que a monilíase oral, exceto nos lactentes em aleitamento materno, é relativamente comum nos primeiros meses de vida, responde satisfatoriamente ao emprego da nistatina e as recorrências são excepcionais — para não radicalizar.

A infecção é incomum acima dos 2 anos e é extremamente rara acima dos 7 anos, sobretudo em adultos.

Assim, os casos que se instalam em idade avançada ou que cursam com pouca responsividade aos tratamentos convencionais, e principalmente quando recorrem, constituem um preditor de imunodeficiência a ser investigada e, portanto, sinalizam um forte alerta com relação aos riscos de a candidíase oral poder atingir, por contiguidade, o esôfago e o intestino, inclusive ganhar a corrente sanguínea e propiciar a disseminação da infecção a outros órgãos à distância, como nos pulmões e na meningite.

Sobretudo durante a gravidez, é preocupante a candidíase oral se disseminar por via hematogênica e a candidemia materna ser transmitida via transplacentária ao recém-nascido, caracterizando a chamada monilíase sistêmica, a qual pode se apresentar sob forma clínica variável, comumente grave, sendo a anfotericina B lipossomal liofilizada o antifúngico de eleição a ser administrado ininterruptamente durante, no mínimo, 4 semanas — inclusive nas manifestações clínicas inaparentes, subentenda-se, mesmo nos recém-nascidos assintomáticos, obviamente de mães com candidemia comprovada.

Na realidade, conforme já ressaltado, não há como precisar com exatidão a duração dos tratamentos antifúngicos, que é baseada na resposta clínica e micológica, em particular no que se refere à candidemia, à candidúria e, sobretudo, às micoses graves invasivas, haja vista que acometem pacientes, até prova em contrário, imunocomprometidos, e os parâmetros de avaliação são eminentemente clínicos, sem recursos laboratoriais e/ou radiológicos subsidiários consistentes.

Contudo, essa aleatoriedade é menos subjetiva na monilíase esofágica, nas pneumonias e nas meningites fúngicas, para as quais se dispõe da endoscopia digestiva alta, dos raios X de tórax e do exame liquórico, que, aliados à clínica, podem sinalizar para o término do tratamento.

Assim, nos tratamentos da candidíase esofágica, emprega-se o fluconazol associado à nistatina — ambos disponibilizados em comprimidos e em solução oral — durante 14 até, no máximo, 30 dias. Enquanto nas infecções pulmonares, a anfotericina B lipossomal liofilizada é o antifúngico indicado, a ser administrado com uma previsão de 14 até 30 dias. Já nas meningites, o período mínimo é de 6 a 8 semanas.

A raridade das micoses graves invasivas e, consequentemente, o contingente de pacientes — principalmente pediátricos — submetidos à terapia antifúngica sistêmica limita as experiências clínicas para antever a duração dos tratamentos, que não foge à arbitrariedade dos 3 aos 6 meses, e da incógnita em determinar a conduta: manter ou diminuir a posologia, ou mesmo suspender a administração da medicação, frente aos eventuais efeitos colaterais (às alterações das enzimas hepáticas e da função renal — ureia > 50 mg%).

É a história do “conjectura-se muito e pouco se conclui” e do “aplaudir o ruim para não ficar com o pior” e seguir a recomendação da maioria dos autores: manter o tratamento por alguns dias após o desaparecimento dos sintomas e a normalização dos exames de controle (QUANDO DISPONÍVEIS).

DURAÇÃO MÉDIA DOS TRATAMENTOS COM RESPECTIVOS ANTIFÚNGICOS:

• Orofaringe: 7 a 14 dias — nistatina.

• Pele e genital: 4 a 12 semanas — clotrimazol (nistatina, “cetoconazol”).

• Unha: 3 a 6 meses (até 9 meses) — fluconazol (até a substituição da unha com lesão pela sadia).

• Micoses graves invasivas: 3 a 6 meses — anfotericina B lipossomal liofilizada, com switch (transição) para fluconazol, objetivando dar continuidade ao tratamento em ambiente domiciliar.

• Esôfago: 2 a 3-4 semanas — fluconazol + nistatina (alternativa), com controle endoscópico transcorridos 14 dias.

• Intestino: 2 a 3-4 semanas — fluconazol + nistatina (alternativa), com controle coprológico após 5-7 dias.

• Pulmões: 2 a 3-4 semanas — anfotericina B lipossomal liofilizada, com controle radiológico/tomográfico.

• Meninge: 6 a 8 semanas — anfotericina B lipossomal liofilizada, com controle liquórico.

• Candidemia (micetemia) e candidúria: mais de 4 semanas — controle: culturas negativas.

Segue a relação dos antifúngicos (2025), vias de administração oral (VO) e endovenosa (EV), nomes comerciais (NC) com a farmacêutica responsável e apresentações:

• Anfotericina B (1950/1955) – EV

  • Anfotericina B forma convencional (Anforicin B / Cristália)

  • Anfotericina B lipossomal liofilizada (AmBisome / United Medical)

  • Frascos-ampolas com 50 mg e diluente

• Cetoconazol (1976/1980) – VO

  • NC: Nizoral / Janssen

  • Comprimidos de 200 mg

• Fluconazol (1988) – VO e EV

  • NC: Zoltec / Pfizer

  • Bolsas plásticas com 100 ml (2 mg/ml) = 200 mg

  • Cápsulas com 50, 100 e 150 mg

  • Suspensão oral com 10 mg/ml (5 ml = 50 mg)

• Itraconazol (1987/1992) – VO

  • Cápsulas com 100 mg

• Nistatina – VO

  • NC: Micostatin / Bristol-Myers Squibb

  • Suspensão oral com 100.000 UI/ml

  • Drágeas com 500.000 UI

POSOLOGIA:

Anfotericina B
Iniciar com 0,25 mg/kg/dia e aumentar gradativamente, de acordo com a tolerância, até atingir no máximo 1 mg/kg/dia (dose plena).
Para evitar a superdose, a posologia não deve exceder 1,5 mg/kg (ANVISA em 30/06/2021).
Lembrando que ureia acima de 50 mg% é um sinalizador para descontinuar o tratamento.
Fica a pergunta: como assim????

Fluconazol:
3 a 12 (média 6) mg/kg de peso corporal/dia.
Doses > 150 mg abaixo dos 18 anos e acima dos 60 anos só são recomendadas sob supervisão médica.
Dose máxima de 800 mg/dia — riscos de alucinação.

Itraconazol:
Mesma dose do fluconazol.

Demonstrou-se, entre aspas, que 3 mg/kg de fluconazol foi mais efetivo que 7 mg/kg de cetoconazol — doses equivalentes a 100 mg contra 200 mg — e que 150 mg de fluconazol é mais eficaz que 500.000 UI de nistatina, administrada 4 vezes ao dia (dois milhões de unidades internacionais).

OBSERVAÇÕES:

• O fluconazol, assim como o itraconazol (segunda opção), é de maior interesse para dar continuidade, em ambiente domiciliar, aos tratamentos das micoses graves invasivas iniciados com a anfotericina B, e que se prolongam em demasia, evitando o hospitalismo e todos os problemas que ele acarreta.

• Em atenção ao estrangeirismo: fazer switch (transicionar/fazer mudança no esquema terapêutico) da anfotericina B para um derivado azólico.

• Estudos comparativos para determinar a eficácia do fluconazol com a nistatina e entre o cetoconazol, declarados pelos autores “sem conflitos de interesse”, entre aspas, uma vez que não há especificação do contingente de pacientes submetidos às análises à época, tampouco da faixa etária — mas fica subentendido tratar-se de portadores de comorbidades ou imunocomprometidos com idade avançada.

Assim, com as devidas ressalvas, os estudos indicam que a eficácia do fluconazol administrado na posologia de 3 mg/kg/dia (100 mg) é superior à do cetoconazol empregado na dose de 7 mg/kg/dia (200 mg) e que o fluconazol 150 mg é mais efetivo que a nistatina 500.000 UI, 4 vezes ao dia, administrados por 14 dias.

Pelo tempo de administração dos antifúngicos — sobretudo pela posologia empregada — pressupõe-se não se tratar de candidíase superficial ou oral.

Os resultados referentes à nistatina não surpreendem, haja vista estarem em perfeita concordância com as experiências clínicas. Já o mesmo não ocorre com o cetoconazol, que foi sepultado pelo fluconazol não propriamente em virtude de sua menor efetividade (o que é polêmico), mas também — e aqui ainda pairam dúvidas — por seus propalados efeitos colaterais e interações com alguns medicamentos que, habitualmente, com exceção dos macrolídeos, não são prescritos na população infantil.

• Interessante que, conforme já descrito, alguns especialistas optam por tratar a candidíase esofágica e a entérica utilizando o fluconazol associado à nistatina, a fim de estabelecer um sinergismo e sem riscos adicionais de reações sistêmicas.

Antes do advento do fluconazol, alguns especialistas, até por falta de opções, recorriam à nistatina para o tratamento da enterite fúngica, na dose de 200.000 UI (2 ml), 8 vezes ao dia, totalizando 1.600.000 UI, com resposta satisfatória no controle do quadro diarreico, e o exame de fezes, transcorridos apenas 5 dias de administração, não mais revelava a presença de fungos na forma de micélio.

As esofagites podem ser de causa infecciosa (fúngica), alérgica alimentar (eosinofílica), consequente à alergia às proteínas do leite de vaca (APLV), e erosiva, atribuída aos refluxos gastroesofágicos. O diagnóstico é eminentemente endoscópico.

Procedimento que permite estabelecer o diagnóstico diferencial e instituir a terapêutica adequada precocemente, com maiores probabilidades de cura e de evitar eventuais recidivas.

Sobretudo nos casos de esofagite erosiva, possibilita, segundo os critérios de Los Angeles (o mais utilizado), avaliar a intensidade da inflamação da mucosa esofágica em graus de A a D — sendo o grau D o de maior gravidade, e que corresponde à metaplasia: barretização do esôfago (esôfago de Barrett). Essa condição é atribuída aos refluxos gastroesofágicos, os quais tendem a ser bem mais intensos em termos de frequência e duração — permanência no esôfago — nos primeiros meses de vida, e podem ser caracterizados pelos exames de imagem (cintilografia ou raio X contrastado).

No entanto, nessa idade, a endoscopia, por razões óbvias, é postergada, e o diagnóstico só é firmado em idade mais avançada, quando, então, surge a pirose ou a azia (sensação de queimação/ardor retroesternal — ou seja, do estômago até a boca).

Sintoma relacionado com a acidez gástrica e que, devido aos refluxos gastroesofágicos, atinge o esôfago e acarreta sua inflamação (a esofagite), acompanhando-se de náuseas, regurgitações com eructações ácidas (azedas) e até com vômitos.

Com relação à APLV, afora as reações mais graves — felizmente raras — como, por exemplo, bebês que entram em choque com a simples inalação do vapor do leite fervido, geralmente as manifestações se evidenciam logo nos primeiros meses de vida, com sintomas gastrointestinais e/ou com as lesões eczematosas da dermatite atópica (DA), que evoluem com pouca responsividade aos tratamentos convencionais ou com recorrências frequentes e próximas.

São bebês que choram constantemente, vivem se contorcendo devido à cólica intensa, distensão abdominal e muita flatulência, e só dão uma trégua nos intervalos entre as mamadas.

A presença de sangue nas fezes (hematoquezia) chancela a suspeita diagnóstica.

Nesses casos, pode até se instalar a esofagite eosinofílica, consequente à APLV, e até associar-se a um componente erosivo agravante, decorrente dos refluxos. Entretanto, a endoscopia, por motivos plenamente justificáveis, também é negligenciada.

Dessa maneira, independentemente de rastrear laboratorialmente a APLV e documentar os refluxos, alguns profissionais adotam a conduta de indicar empiricamente um procinético, como domperidona ou bromoprida, associado a um antiácido derivado da  amotidina e substituir as fórmulas lácteas convencionais pelas fórmulas de proteínas extensamente hidrolisadas sem lactose ou de aminoácidos não conjugados, nos primeiros dois anos de idade.

Eventualmente, devido à palatabilidade nada agradável dessas fórmulas, recorre-se às fórmulas de proteínas vegetais.

Já a esofagite fúngica é rara e a suspeita deve ser aventada em pacientes, sobretudo a partir da idade escolar, com candidíase oral pouco responsiva aos antifúngicos convencionais ou quando recorre-se, o que infere alguma imunodeficiência embutida.

Em suma: as esofagites erosivas, na maioria das vezes, são diagnosticadas a partir da idade pré-escolar avançada, principalmente nos casos em que os recursos terapêuticos não corresponderam às expectativas ou, então, quando os sintomas são reincidentes e não se questiona a indicação da endoscopia, inclusive para identificar a presença do Helicobacter pylori.

Interessante que, às vezes, o anatomopatológico revela a presença de mais de 20 eosinófilos intraepiteliais por campo, um achado que caracteriza a esofagite eosinofílica decorrente da APLV, mas que pode agravar a esofagite erosiva dos refluxos.

No que tange aos tratamentos da esofagite fúngica, embora rara, há uma tendência em lançar mão da coadministração do fluconazol (Zoltec): 200 mg/dose única diária, com a nistatina suspensão oral (Micostatin): 10 ml (2 drágeas — um milhão de unidades), de 8 em 8 horas, durante 14 dias, para, então, independentemente do monitoramento das funções hepática e renal, indicar a endoscopia e dar o veredicto de cura do processo.

Intriga farmacológica a pensar com seus botões: eis que existem medicamentos que, quando coadministrados, competem com o metabolismo hepático, como inibidores ou indutores do sistema enzimático CYP 3A4, promovendo interações medicamentosas e alterações na efetividade e nas reações adversas sistêmicas dos tratamentos.

Entre essas medicações, dá-se enfoque aos macrolídeos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), à rifampicina, aos antivirais, antiácidos, aos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e aos antifúngicos com destaque para o itraconazol, no entanto, o cetoconazol continua na berlinda, levando a fama!!